Lage dosis naltrexon: een veelbelovend geneesmiddel voor moeilijk te behandelen aandoeningen

clinici gebruiken steeds vaker lage dosis naltrexon om uitdagende ziekten zoals auto-immuunziekten en neurodegeneratieve ziekten te behandelen. LDN is uiterst veilig en goed getolereerd, vooral in vergelijking met de geneesmiddelen die typisch worden gebruikt om deze voorwaarden te behandelen, makend LDN een waardevol hulpmiddel voor artsen en een belangrijke nadruk voor lopend onderzoek.

als arts bent u wellicht bekend met het geneesmiddel naltrexon, dat in 1984 door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van verslavingspatiënten. In doses van 50 tot 100 milligram blokkeert naltrexon de opioïdereceptoren in de hersenen volledig, waardoor patiënten geen high ervaren wanneer ze opioïdmedicijnen gebruiken.Kort na de eerste goedkeuring van het geneesmiddel ontdekte Dr.Bernard Bihari een mogelijke alternatieve toepassing voor naltrexon. Hij merkte op dat bij AIDS-en kankerpatiënten een veel lagere dosis naltrexon (ongeveer 3 milligram) gunstige immuunmodulerende effecten had. Deze ontdekking gaf aanleiding tot een grassroots beweging van patiënten en beoefenaars die LDN werk had gezien en riepen op tot extra onderzoek en mainstream aandacht.

ondanks de belofte van deze nieuwe behandeling is het formele onderzoek naar LDN traag verlopen, waarschijnlijk omdat LDN niet octrooieerbaar is en daarom niet zo winstgevend is voor farmaceutische bedrijven. Toch blijft ons begrip van de mechanismen achter de effectiviteit van LDN in verschillende omstandigheden toenemen, en de resultaten van voorlopige klinische proeven worden langzaam gepubliceerd.

In dit artikel zal ik onze huidige kennis van de mechanismen van LDN beschrijven en de klinische proeven die tot nu toe zijn uitgevoerd, bespreken. Ik zal je ook een meer praktische kijk op LDN geven vanuit mijn perspectief als een clinicus en zorgen behandelen die relevant kunnen zijn voor andere clinici die LDN willen voorschrijven aan hun patiënten.

Hoe werkt LDN?

naarmate het onderzoek naar LDN vordert, lijkt het steeds waarschijnlijker dat het via verschillende mechanismen functioneert en dat het meest relevante mechanisme kan verschillen afhankelijk van de te behandelen ziekte. Maar op dit punt zijn de twee meest goed gekarakteriseerde functies van LDN als opioïdantagonist en ontstekingsremmend.

toenemende endogene Opioïdeactiviteit

net als zijn tegenhanger met volledige dosis blokkeert naltrexon de opioïdereceptoren in de hersenen, waarbij het belangrijkste verschil is dat LDN na slechts een paar uur uit het systeem wordt geklaard. De meeste onderzoekers geloven dat deze tijdelijke opioïdreceptorblokkade een “rebound effect” creëert, resulterend in up-gereguleerde productie van de endogene opioïden bèta-endorfine en met-enkefaline, evenals verhoogde expressie van opioïdreceptoren (1).

hoe deze adaptieve veranderingen de ziekteprocessen beïnvloeden die LDN beïnvloedt, is minder vastgesteld. Er zijn echter verschillende mechanismen voorgesteld. In de eerste plaats is bekend dat endogene opioïden pijnstillende en stressverlichtende effecten hebben, die alleen een deel van de symptoomverlichting kunnen verklaren die met LDN wordt gezien.

wat het laatste onderzoek zegt over lage dosis naltrexon

ten tweede weten we dat immuuncellen opioïdereceptoren bezitten en dat zowel endogene als exogene opioïden lange tijd als belangrijke immuunmodulatoren worden beschouwd (2, 3). De exacte effecten van endogene opioïden op het immuunsysteem blijven echter onduidelijk; zowel toenames als dalingen in immuuncelactiviteit en proliferatie zijn waargenomen als reactie op LDN, evenals bèta-endorfine en met-enkefaline (4, 5, 6).

deze endogene opioïden kunnen ook therapeutische voordelen hebben op basis van hun regulatie van cellulaire proliferatie. Met-enkephalin, ook als opioïde de groeifactor (OGF) wordt bekend, is gevonden om de celcyclus te regelen door de synthese van DNA via zijn actie op de OGF-receptor te onderdrukken (7, 8). Deze zogenaamde “OGF-OGFr as” is de focus van onderzoek naar LDN voor de behandeling van kanker en kan ook een ander mechanisme waardoor LDN moduleert immuunfunctie.

vermindering van ontsteking in het CZS

LDN lijkt een tweede werkingsmechanisme te hebben dat onafhankelijk is van de hierboven beschreven opiaat-antagonistroute: onderdrukking van microgliale activiteit. Microglia zijn de primaire immuuncellen in het centrale zenuwstelsel en zijn verantwoordelijk voor het creëren van ontsteking in reactie op pathogenen of letsel. Wanneer geactiveerd, scheidt microglia factoren af zoals pro-inflammatoire cytokines, prostaglandines, stikstofmonoxide, en prikkelende aminozuren (9).

de activering van de microglia en het daaropvolgende vrijkomen van cytokines—hoewel essentieel voor de bescherming van de hersenen en het CZS—veroorzaken symptomen zoals vermoeidheid, verminderde pijntolerantie, slaap-en stemmingsstoornissen, cognitieve verstoring en algemene malaise, allemaal klassiek aangeduid als “ziektegedrag” (10). Hoewel deze adaptieve symptomen op korte termijn zinvol kunnen zijn voor het bevorderen van rust en herstel, is de aanhoudende CZS-ontsteking niet geschikt en kan bijdragen aan een breed scala aan ziekten en syndromen.

er zijn aanwijzingen dat LDN microgliale activering kan onderdrukken, waarschijnlijk via zijn antagonistisch effect op toll-like receptor 4 (TLR4), een niet-opioïdreceptor die wordt aangetroffen op macrofagen zoals microglia (11). Dit mechanisme kan de effectiviteit van LDN verklaren voor aandoeningen zoals fibromyalgie en andere chronische pijnstoornissen, die chronische activering van microgliale cellen impliceren.

LDN in de wetenschappelijke literatuur

helaas is het onderzoek naar LDN als behandeling van ziekten bij de mens nog uiterst schaars. De meeste proeven die tot nu toe zijn uitgevoerd waren voornamelijk bedoeld om de tolerantie en veiligheid van LDN te testen, eerder dan de werkzaamheid, dus houd dat in gedachten, maar het eerste onderzoek toont belofte. Ik heb de bestaande studies hieronder samengevat, en hopelijk extra onderzoek zal niet ver achter.

ziekte van Crohn

een kleine open-label pilotstudie uit 2007 had opmerkelijke resultaten, waarbij 89 procent van de deelnemers reageerde op LDN en maar liefst 67 procent remissie bereikte (12). Dit was het eerste gepubliceerde LDN-onderzoek bij mensen.

resultaten van twee daaropvolgende gerandomiseerde gecontroleerde studies waren minder dramatisch, maar nog steeds zeer veelbelovend. Een studie uit 2011 meldde een significante verbetering bij 88 procent van de deelnemers in de LDN-groep, vergeleken met 40 procent in de placebogroep (13). En 33 procent van de deelnemers in de LDN-groep bereikte remissie, vergeleken met 8 procent in de placebogroep, hoewel dit verschil statistisch niet significant was.De tweede RCT werd in 2013 gepubliceerd en onderzocht de werkzaamheid van LDN bij kinderen met de ziekte van Crohn (14). Zij vonden dat van degenen behandeld met LDN, 67 procent vertoonde verbetering, en 25 procent ging in remissie. In al deze studies werd LDN zeer goed verdragen zonder significant verschil in bijwerkingen in vergelijking met placebo.

fibromyalgie en andere aandoeningen

in 2009 werd in een pilotstudie Onder 10 patiënten met fibromyalgie melding gemaakt van een meer dan 30 procent afname van de symptomen ten opzichte van placebo bij degenen die LDN gebruikten (15). Interessant is dat patiënten met een hogere bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR) bij baseline een grotere symptoomreductie hadden in reactie op LDN-behandeling. ESR is een marker voor ontsteking, dus deze observatie leent geloof aan de theorie dat LDN werkt door ontsteking in het centrale zenuwstelsel te verminderen.

het tweede onderzoek, een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek onder 31 patiënten met fibromyalgie, werd in 2013 gepubliceerd. Zij meldden significante verbeteringen in pijn, stemming, en algemene tevredenheid met het leven in de LDN-groep in vergelijking met placebo (16). En nogmaals, LDN werd goed verdragen in deze studies.

LDN is ook onderzocht bij en toonde potentiële werkzaamheid voor autisme (17), pijn (18, 19), depressie (20), multiple sclerose (21, 22, 23), systemische sclerose (24) en complex regionaal pijnsyndroom (25). Bovendien wijst voorlopig bewijsmateriaal in vitro en in diermodellen erop dat LDN een doeltreffende behandeling voor kanker kan zijn, met inbegrip van eierstokkanker en alvleesklierkanker (26, 27).

klinisch succes met het gebruik van LDN voor auto-immuunziekten en neurodegeneratieve ziekten

zoals ik aan het begin van dit artikel al zei, is LDN ongebruikelijk omdat het gebruik ervan zich heeft verspreid als gevolg van de inspanningen van de basis door patiënten zelf, in plaats van de typische top-down marketing van nieuwe geneesmiddelen door farmaceutische bedrijven. Vanwege dit, klinische en anekdotische bewijs voor de effectiviteit van de drug in een grote verscheidenheid van voorwaarden nog steeds enorm overtreft de wetenschappelijke literatuur.

dit is in eerste instantie een reden tot bezorgdheid omdat we uiteraard willen dat elke behandeling die we op patiënten gebruiken zo evidence based en uitgebreid mogelijk bestudeerd wordt. Maar we hebben voldoende veiligheidsgegevens van het goedkeuringsproces van volledige dosis naltrexon, en al het bewijs dat we tot nu toe hebben op LDN toont aan dat het uiterst veilig is en goed wordt verdragen. Het is nog steeds een oordeel oproep, maar het feit dat de bestaande behandelingen voor veel van deze ziekten aantoonbaar giftig met significante bijwerkingen maakt LDN zeker een aantrekkelijke optie.

aandoeningen die klinisch goed hebben gereageerd op LDN maar niet formeel zijn onderzocht, omvatten auto-immuunziekten zoals Hashimoto’ s thyroiditis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, lupus, psoriasis en colitis ulcerosa, evenals neurodegeneratieve ziekten zoals Parkinson en Alzheimer, en andere aandoeningen zoals chronisch vermoeidheidssyndroom en zelfs onvruchtbaarheid. Omdat deze aandoeningen dezelfde onderliggende ziekteprocessen van immuundisregulatie en ontsteking delen, is het geen grote verrassing dat LDN een effectieve behandeling kan zijn, ondanks de verschillen in ziektepresentatie.

praktische problemen bij het voorschrijven van LDN

LDN worden over het algemeen zeer goed verdragen, maar patiënten kunnen slapeloosheid, hoofdpijn of ongewoon levendige dromen ervaren wanneer ze voor het eerst met de medicatie beginnen. Deze bijwerkingen zijn meestal gering en verdwijnen na een week of twee van het nemen van LDN.

omdat naltrexon alleen wordt geproduceerd in tabletten van 50 milligram, dienen voorschriften voor LDN te worden ingevuld bij een apotheek voor compounding. En omdat LDN off-label is, is het onwaarschijnlijk dat verzekeringsmaatschappijen het zullen dekken, maar de out-of-pocket kosten van LDN is slechts ongeveer $40 per maand, waardoor het meer betaalbaar dan veel drugs op de markt.

een nadeel van LDN is dat er geen gestandaardiseerde dosis is en dat de meest effectieve dosis voor een bepaalde patiënt ergens tussen 1,25 en 4,5 milligram kan liggen. We beginnen meestal patiënten op 1 tot 1,5 milligram, dan geleidelijk verhogen tot 4.Vijf milligram en kijk hoe ze het doen. Uit mijn ervaring, heb ik gezien dat de meeste mensen eindigen rond 2,5 tot 3 milligram.

merk op dat bij patiënten met Hashimoto’ s of Graves ‘ hun vorige dosis schildkliermedicatie plotseling te hoog kan zijn naarmate hun schildklierfunctie verbetert met LDN. Het kan nodig zijn om hun normale schildkliermedicatie te verminderen om te voorkomen dat ze hypo – of hyperthyroïd worden.

ten slotte, wees je ervan bewust dat LDN voor sommige patiënten wonderbaarlijk kan zijn, maar dat anderen helemaal geen voordelen kunnen zien. Helaas weten we nog niet genoeg om te bepalen of er een subgroep van patiënten is die LDN het meest waarschijnlijk zal helpen, dus het beste wat we kunnen doen is proberen en hopen op het beste. Het kan soms een tijdje duren voor patiënten om verbetering op LDN merken, dus we meestal toestaan ongeveer drie maanden als een proefperiode alvorens te beslissen of de behandeling voort te zetten.