Naltrexona em dose baixa: um medicamento promissor para doenças difíceis de tratar

os clínicos estão cada vez mais a utilizar naltrexona em dose baixa para tratar doenças desafiadoras, tais como doenças auto-imunes e doenças neurodegenerativas. A RDN é extremamente segura e bem tolerada, especialmente em comparação com os medicamentos normalmente utilizados para tratar estas condições, tornando a RDN uma ferramenta valiosa para os médicos e um foco importante para a investigação em curso.

como praticante, pode estar familiarizado com a droga naltrexona, que foi aprovada pela FDA em 1984 para o tratamento de doentes toxicodependentes. Em doses de 50 a 100 miligramas, a naltrexona bloqueia completamente os receptores opióides no cérebro, impedindo os doentes de experimentarem um nível elevado quando tomam drogas opióides.

logo após a aprovação inicial do medicamento, o Dr. Bernard Bihari descobriu uma potencial aplicação alternativa para a naltrexona. Ele notou que em pacientes com AIDS e câncer, uma dose muito mais baixa de naltrexona (cerca de 3 miligramas) tinha efeitos benéficos de modulação imunológica. Esta descoberta deu origem a um movimento popular de pacientes e praticantes que tinham visto o trabalho LDN e estavam pedindo pesquisas adicionais e atenção mainstream. Apesar da promessa deste novo tratamento, a investigação formal sobre a RDN tem sido lenta, provavelmente porque a RDN não é patenteável e, portanto, não é tão rentável para as empresas farmacêuticas. Mesmo assim, a nossa compreensão dos mecanismos subjacentes à eficácia da RDN em várias condições continua a progredir, e os resultados dos ensaios clínicos preliminares estão a ser lentamente publicados. Neste artigo, vou descrever a nossa compreensão actual dos mecanismos da LDN e rever os ensaios clínicos que têm sido realizados até agora. Também vou dar – lhe uma opinião mais prática sobre LDN da minha perspectiva como clínico e cobrir preocupações que podem ser relevantes para outros médicos que querem prescrever LDN aos seus pacientes.

como funciona a RDN?À medida que a investigação sobre a RDN progride, parece cada vez mais provável que funcione através de uma variedade de mecanismos diferentes e que o mecanismo mais relevante possa diferir consoante a doença que está a ser tratada. Mas neste momento, as duas funções mais bem caracterizadas da LDN são como um antagonista opióide e um anti-inflamatório.

aumento da actividade endógena de opiáceos

tal como a sua contrapartida de dose completa, a naltrexona bloqueia os receptores opióides no cérebro, sendo a principal diferença que a RDN é eliminada do sistema após apenas algumas horas. A maioria dos investigadores acredita que este bloqueio temporário dos receptores opióides cria um “efeito de rebound”, resultando na produção mais regulamentada dos opióides endógenos beta-endorfina e met-enkefalina, bem como no aumento da expressão dos receptores opióides (1).

como estas mudanças adaptativas afetam os processos da doença que influencia a RDN é menos estabelecida. No entanto, foram propostos vários mecanismos. Em primeiro lugar, sabe-se que os opiáceos endógenos têm efeitos analgésicos e de alívio do stress, o que por si só pode explicar alguns dos sintomas observados com a RDN.

o que a última pesquisa diz sobre a naltrexona de baixa dose

em segundo lugar, sabemos que as células imunitárias possuem receptores opióides, e os opióides tanto endógenos como exógenos têm sido há muito considerados importantes moduladores imunes (2, 3). Contudo, os efeitos exactos dos opióides endógenos no sistema imunitário permanecem pouco claros; foram observados aumentos e diminuições da actividade e proliferação das células imunitárias em resposta à RDN, bem como beta-endorfina e met-enkefalina (4, 5, 6).

estes opióides endógenos podem também exercer benefícios terapêuticos com base na sua regulação da proliferação celular. Verificou-se que a Met-enkefalina, também conhecida como factor de crescimento opióide (OGF), regula o ciclo celular suprimindo a síntese de ADN através da sua acção no receptor OGF (7, 8). Este chamado “eixo OGF-OGFr” é o foco da pesquisa sobre RDN para o tratamento do câncer e pode também ser outro mecanismo pelo qual a LDN modula a função imunitária.

a redução da inflamação no SNC

LDN parece ter um segundo mecanismo de Acção independente da via Antagonista dos opiáceos acima descrita: supressão da actividade microglial. Microglia são as células imunitárias primárias no sistema nervoso central e são responsáveis pela criação de inflamação em resposta a patógenos ou lesão. Quando ativados, os microglios secretam fatores como citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas, óxido nítrico e aminoácidos excitatórios (9).

a activação dos microglios e a subsequente libertação das citoquinas—embora essenciais para proteger o cérebro e o SNC—causam sintomas como fadiga, redução da tolerância à dor, perturbações do sono e do humor, perturbações cognitivas e mal-estar geral, todos classicamente referidos como “comportamentos de doença” (10). Embora estes sintomas adaptativos possam fazer sentido a curto prazo para promover o repouso e a recuperação, a inflamação do SNC em curso é maladaptiva e pode contribuir para uma vasta gama de doenças e síndromes.

a evidência indica que a RDN pode suprimir a activação microglial, provavelmente através do seu efeito antagonista no receptor 4 toll-like (TLR4), um receptor não opióide que é encontrado em macrófagos como o microglia (11). Este mecanismo pode explicar a eficácia da LDN em condições como fibromialgia e outras patologias da dor crónica, que envolvem a activação crónica das células microgliais.

RDN na literatura científica

infelizmente, a investigação sobre a RDN como tratamento de doenças humanas ainda é extremamente escassa. A maioria dos ensaios que foram realizados até agora foram principalmente destinados a testar a tolerabilidade e segurança da RDN, em vez da eficácia, por isso tenha isso em mente, mas a pesquisa inicial mostra promessa. Resumi os estudos existentes abaixo, e espero que a pesquisa adicional não esteja muito longe.

Doença de Crohn

Um pequeno estudo piloto open-label, a partir de 2007, teve resultados notáveis, relatando que 89 por cento dos participantes responderam LDN, e uma grande percentagem de 67% alcançada a remissão (12). Este foi o primeiro teste LDN publicado em humanos.

os resultados de dois ensaios controlados randomizados subsequentes foram menos dramáticos, mas ainda extremamente promissores. Um estudo de 2011 relatou melhoria significativa em 88% dos participantes no grupo LDN, em comparação com 40% no grupo placebo (13). E 33% dos participantes no grupo LDN atingiram remissão, em comparação com 8% no grupo placebo, embora esta diferença não tenha sido estatisticamente significativa.

o segundo RCT foi publicado em 2013 e analisou a eficácia da RDN em crianças com doença de Crohn (14). Eles descobriram que dos tratados com LDN, 67 por cento exibiram melhorias, e 25 por cento entraram em remissão. Em todos estes estudos, a LDN foi muito bem tolerada sem diferença significativa nos efeitos secundários em comparação com o placebo.

fibromialgia e outras condições

em 2009, um estudo-piloto envolvendo 10 doentes de fibromialgia relatou uma redução superior a 30% dos sintomas em relação ao placebo nos doentes a tomar LDN (15). Curiosamente, eles descobriram que os pacientes com uma taxa de sedimentação eritrocitária mais elevada (ESR) na linha de base tinham maior redução de sintomas na resposta ao tratamento com RDN. ESR é um marcador para a inflamação, por isso esta observação dá credibilidade à teoria de que a RDN funciona reduzindo a inflamação no sistema nervoso central.

o segundo estudo, um ensaio controlado aleatorizado envolvendo 31 doentes de fibromialgia, foi publicado em 2013. Relataram melhorias significativas na dor, humor e satisfação geral com a vida no grupo LDN em comparação com o placebo (16). E mais uma vez, a LDN foi bem tolerada nestes estudos.

LDN também foi estudada e mostrou potencial eficácia para autismo (17), dor (18, 19), depressão (20), esclerose múltipla (21, 22, 23), esclerose sistémica (24) e síndrome complexa da dor regional (25). Adicionalmente, evidências preliminares em modelos in vitro e em animais indicam que a RDN pode ser um tratamento eficaz para o cancro, incluindo o cancro do ovário e o cancro pancreático (26, 27).

Sucesso Clínico Usando LDN para auto-imunes e Doenças Neurodegenerativas

Como eu mencionei no início deste artigo, LDN é incomum, em que o seu uso espalhou-se como um resultado de esforços locais pelos próprios pacientes, ao invés do típico do topo para a comercialização de novos medicamentos pelas empresas farmacêuticas. Devido a isso, evidências clínicas e anedóticas para a eficácia do medicamento em uma grande variedade de condições ainda supera vastamente a literatura científica.

este é inicialmente um motivo de preocupação porque obviamente queremos que qualquer tratamento que usamos em pacientes seja como evidência baseada e extensivamente estudada quanto possível. Mas temos dados de segurança amplos do processo de aprovação da naltrexona em dose plena, e todas as provas que temos até agora sobre a RDN mostram que ela é extremamente segura e bem tolerada. Ainda é uma decisão, mas o facto de os tratamentos existentes para muitas destas doenças serem comprovadamente tóxicos com efeitos secundários significativos torna a RDN uma opção atraente.

Condições que clinicamente responderam bem a LDN, mas não tenham sido formalmente estudado incluem doenças auto-imunes como a tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus, psoríase, e a colite ulcerosa, bem como as doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer, e outras condições como a síndrome da fadiga crônica e até mesmo infertilidade. Como essas condições compartilham os mesmos processos de doenças subjacentes de desregulação imunitária e inflamação, não é uma grande surpresa que a RDN pode ser um tratamento eficaz, apesar das diferenças na apresentação da doença.

preocupações práticas de prescrição de LDN

LDN é geralmente muito bem tolerada, mas os doentes podem ter insónia, dores de cabeça ou sonhos invulgarmente vívidos quando iniciam o tratamento. Estes efeitos secundários são geralmente menores e dissipam-se após uma ou duas semanas de tomar LDN.

uma vez que a naltrexona é produzida apenas em comprimidos de 50 miligramas, as prescrições para LDN precisam de ser preenchidas numa farmácia de composição. E, como a LDN é OFF label, é improvável que as companhias de seguros vão cobrir isso, mas o custo fora do bolso da LDN é apenas cerca de US $40 por mês, tornando-o mais acessível do que muitos medicamentos no mercado.

uma desvantagem da LDN é que não há uma dose padronizada, e a dose mais eficaz para um determinado paciente pode ser em qualquer lugar de 1,25 a 4,5 miligramas. Normalmente, iniciamos pacientes com 1 a 1, 5 miligramas, e depois gradualmente aumentamos para 4.5 miligramas e ver como se saem. Pela minha experiência, já vi a maioria das pessoas acabar em torno de 2,5 a 3 miligramas.

Note que em doentes com Hashimoto ou Graves’, a sua dose anterior de medicação para a tiróide poderia subitamente ser demasiado elevada à medida que a sua função tiroideia melhora na RDN. Pode ser necessário reduzir a medicação normal da tiróide para evitar que se tornem hipo ou hipertiroideias.

Finalmente, esteja ciente de que, embora a RDN possa ser milagrosa para alguns pacientes, outros podem não ver quaisquer benefícios. Infelizmente ainda não sabemos o suficiente para determinar se há um subconjunto de pacientes que a LDN é mais provável que ajude, então o melhor que podemos fazer é tentar e esperar pelo melhor. Às vezes pode levar um pouco de tempo para que os pacientes notem melhorias na RDN, por isso normalmente permitimos cerca de três meses como um período experimental antes de decidir se deve continuar o tratamento.