Naltrexone à faible dose: Un médicament prometteur pour les affections difficiles à traiter

Les cliniciens utilisent de plus en plus de naltrexone à faible dose pour traiter des maladies difficiles telles que les affections auto-immunes et les maladies neurodégénératives. La NDT est extrêmement sûre et bien tolérée, en particulier par rapport aux médicaments généralement utilisés pour traiter ces affections, ce qui fait de la NDT un outil précieux pour les cliniciens et un objectif important pour la recherche en cours.

En tant que praticien, vous connaissez peut-être le médicament naltrexone, qui a été approuvé par la FDA en 1984 pour traiter les patients toxicomanes. À des doses de 50 à 100 milligrammes, la naltrexone bloque complètement les récepteurs opioïdes dans le cerveau, empêchant les patients de connaître un taux élevé lorsqu’ils prennent des médicaments opioïdes.

Peu après l’approbation initiale du médicament, le Dr Bernard Bihari a découvert une autre application potentielle pour la naltrexone. Il a remarqué que chez les patients atteints du sida et du cancer, une dose beaucoup plus faible de naltrexone (environ 3 milligrammes) avait des effets bénéfiques sur la modulation immunitaire. Cette découverte a donné lieu à un mouvement populaire de patients et de praticiens qui avaient vu le travail de la NDT et réclamaient des recherches supplémentaires et une attention générale.

Malgré la promesse de ce nouveau traitement, les recherches formelles sur la NDT ont été lentes, probablement parce que la NDT n’est pas brevetée et n’est donc pas aussi rentable pour les sociétés pharmaceutiques. Malgré cela, notre compréhension des mécanismes derrière l’efficacité de la NDT dans diverses conditions continue de progresser et les résultats des essais cliniques préliminaires sont lentement publiés.

Dans cet article, je vais décrire notre compréhension actuelle des mécanismes de LDN et passer en revue les essais cliniques qui ont été menés jusqu’à présent. Je vais également vous donner une vision plus pratique de la NDT de mon point de vue de clinicien et couvrir les préoccupations qui pourraient être pertinentes pour d’autres cliniciens qui souhaitent prescrire la NDT à leurs patients.

Comment LDN fonctionne-t-Il?

Au fur et à mesure que la recherche sur la NDT progresse, il semble de plus en plus probable qu’elle fonctionne par divers mécanismes différents et que le mécanisme le plus pertinent peut différer selon la maladie traitée. Mais à ce stade, les deux fonctions les plus bien caractérisées de LDN sont un antagoniste des opioïdes et un anti-inflammatoire.

Augmentation de l’activité endogène des opioïdes

Comme son homologue à pleine dose, la naltrexone à faible dose bloque les récepteurs opioïdes dans le cerveau, la principale différence étant que le LDN est éliminé du système après seulement quelques heures. La plupart des chercheurs pensent que ce blocage temporaire des récepteurs opioïdes crée un « effet de rebond », entraînant une production régulée des opioïdes endogènes bêta-endorphine et met-enképhaline, ainsi qu’une expression accrue des récepteurs opioïdes (1).

La façon dont ces changements adaptatifs affectent les processus de la maladie influencés par la NDT est moins établie. Cependant, plusieurs mécanismes ont été proposés. Premièrement, les opioïdes endogènes sont connus pour avoir des effets analgésiques et anti-stress, qui pourraient à eux seuls expliquer une partie du soulagement des symptômes observé avec la NDT.

Ce que disent les dernières recherches sur la naltrexone à faible dose

Deuxièmement, nous savons que les cellules immunitaires possèdent des récepteurs opioïdes et que les opioïdes endogènes et exogènes ont longtemps été considérés comme d’importants modulateurs immunitaires (2, 3). Les effets exacts des opioïdes endogènes sur le système immunitaire restent cependant incertains; des augmentations et des diminutions de l’activité et de la prolifération des cellules immunitaires ont été observées en réponse à la NDT, ainsi qu’à la bêta-endorphine et à la mét-enképhaline (4, 5, 6).

Ces opioïdes endogènes peuvent également avoir des avantages thérapeutiques basés sur leur régulation de la prolifération cellulaire. La met-enképhaline, également connue sous le nom de facteur de croissance opioïde (OGF), régule le cycle cellulaire en supprimant la synthèse de l’ADN via son action sur le récepteur OGF (7, 8). Ce soi–disant « axe OGF-OGFr » est au centre de la recherche sur la NDT pour le traitement du cancer et peut également être un autre mécanisme par lequel la NDT module la fonction immunitaire.

Réduction de l’inflammation dans le SNC

LDN semble avoir un deuxième mécanisme d’action indépendant de la voie antagoniste des opiacés décrite ci-dessus: suppression de l’activité microgliale. Les microglies sont les principales cellules immunitaires du système nerveux central et sont responsables de la création d’une inflammation en réponse à des agents pathogènes ou à des blessures. Lorsqu’elle est activée, la microglie sécrète des facteurs tels que des cytokines pro-inflammatoires, des prostaglandines, de l’oxyde nitrique et des acides aminés excitateurs (9).

L’activation de la microglie et la libération subséquente de cytokines — bien qu’essentielles à la protection du cerveau et du SNC — provoquent des symptômes tels que fatigue, réduction de la tolérance à la douleur, troubles du sommeil et de l’humeur, troubles cognitifs et malaise général, tous classiquement appelés « comportements de maladie » (10). Bien que ces symptômes adaptatifs puissent avoir un sens à court terme pour favoriser le repos et la récupération, l’inflammation continue du SNC est inadaptée et peut contribuer à un large éventail de maladies et de syndromes.

Les preuves indiquent que le LDN peut supprimer l’activation microgliale, probablement par son effet antagoniste sur le récepteur de type toll 4 (TLR4), un récepteur non opioïde présent sur les macrophages tels que la microglie (11). Ce mécanisme peut expliquer l’efficacité de LDN pour des affections telles que la fibromyalgie et d’autres troubles de la douleur chronique, qui impliquent une activation chronique des cellules microgliales.

LDN dans la littérature scientifique

Malheureusement, la recherche sur la LDN comme traitement des maladies humaines est encore extrêmement rare. La plupart des essais qui ont été menés jusqu’à présent visaient principalement à tester la tolérabilité et l’innocuité de la NDT, plutôt que son efficacité, alors gardez cela à l’esprit, mais la recherche initiale est prometteuse. J’ai résumé les études existantes ci-dessous, et j’espère que des recherches supplémentaires ne seront pas loin derrière.

Maladie de Crohn

Une petite étude pilote en ouvert de 2007 a donné des résultats remarquables, signalant que 89% des participants ont répondu à la NDT et que 67% ont obtenu une rémission (12). Il s’agissait du premier essai LDN publié chez l’homme.

Les résultats de deux essais contrôlés randomisés ultérieurs étaient moins spectaculaires, mais tout de même extrêmement prometteurs. Une étude de 2011 a fait état d’une amélioration significative chez 88% des participants du groupe LDN, contre 40% dans le groupe placebo (13). Et 33% des participants du groupe LDN ont obtenu une rémission, contre 8% dans le groupe placebo, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative.

Le deuxième ECR a été publié en 2013 et a examiné l’efficacité de la NDT chez les enfants atteints de la maladie de Crohn (14). Ils ont constaté que parmi les personnes traitées avec LDN, 67% présentaient une amélioration et 25% étaient en rémission. Dans toutes ces études, la NDT a été très bien tolérée, sans différence significative d’effets secondaires par rapport au placebo.

Fibromyalgie et autres affections

En 2009, une étude pilote portant sur 10 patients atteints de fibromyalgie a rapporté une réduction de plus de 30 % des symptômes par rapport au placebo chez ceux qui prenaient LDN (15). Fait intéressant, ils ont constaté que les patients présentant un taux de sédimentation érythrocytaire (ESR) plus élevé au départ présentaient une réduction des symptômes plus importante en réponse au traitement par NDT. La VS étant un marqueur de l’inflammation, cette observation donne foi à la théorie selon laquelle la LDN agit en réduisant l’inflammation dans le système nerveux central.

La deuxième étude, un essai contrôlé randomisé impliquant 31 patients atteints de fibromyalgie, a été publiée en 2013. Ils ont rapporté des améliorations significatives de la douleur, de l’humeur et de la satisfaction générale à l’égard de la vie dans le groupe LDN par rapport au placebo (16). Et encore une fois, la NDT a été bien tolérée dans ces études.

LDN a également été étudié et montré une efficacité potentielle pour l’autisme (17), la douleur (18, 19), la dépression (20), la sclérose en plaques (21, 22, 23), la sclérose systémique (24) et le syndrome douloureux régional complexe (25). De plus, des preuves préliminaires in vitro et dans des modèles animaux indiquent que la NDT peut être un traitement efficace contre le cancer, y compris le cancer de l’ovaire et le cancer du pancréas (26, 27).

Succès clinique de l’utilisation de la NDT pour les maladies auto-immunes et neurodégénératives

Comme je l’ai mentionné au début de cet article, la NDT est inhabituelle en ce sens que son utilisation s’est répandue à la suite des efforts de base des patients eux-mêmes, plutôt que de la commercialisation descendante typique de nouveaux médicaments par les sociétés pharmaceutiques. Pour cette raison, les preuves cliniques et anecdotiques de l’efficacité du médicament dans une grande variété de conditions dépassent encore largement la littérature scientifique.

C’est d’abord une source de préoccupation car nous voulons évidemment que tout traitement que nous utilisons sur les patients soit aussi fondé sur des preuves et étudié de manière approfondie que possible. Mais nous disposons de nombreuses données de sécurité issues du processus d’approbation de la naltrexone à dose complète, et toutes les preuves que nous avons jusqu’à présent sur la NDT montrent qu’elle est extrêmement sûre et bien tolérée. C’est toujours un appel au jugement, mais le fait que les traitements existants pour bon nombre de ces maladies soient manifestement toxiques avec des effets secondaires importants fait certainement de LDN une option attrayante.

Les affections qui ont bien répondu cliniquement à la NDT mais qui n’ont pas été formellement étudiées comprennent les maladies auto-immunes telles que la thyroïdite de Hashimoto, la maladie de Graves, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, le psoriasis et la colite ulcéreuse, ainsi que les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, et d’autres affections comme le syndrome de fatigue chronique et même l’infertilité. Parce que ces conditions partagent les mêmes processus pathologiques sous-jacents de dysrégulation immunitaire et d’inflammation, il n’est pas surprenant que la NDT puisse être un traitement efficace, malgré les différences de présentation de la maladie.

Préoccupations pratiques pour la prescription de LDN

LDN est généralement très bien toléré, mais les patients peuvent souffrir d’insomnie, de maux de tête ou de rêves inhabituellement vifs lors du premier démarrage du médicament. Ces effets secondaires sont généralement mineurs et se dissipent après une semaine ou deux de prise de LDN.

Comme la naltrexone n’est produite que sous forme de comprimés de 50 milligrammes, les prescriptions de NDT doivent être remplies dans une pharmacie de préparation. Et, comme la NDT n’est pas homologuée, il est peu probable que les compagnies d’assurance la couvrent, mais le coût de la NDT n’est que d’environ 40 dollars par mois, ce qui la rend plus abordable que de nombreux médicaments sur le marché.

Un inconvénient de la NDT est qu’il n’y a pas de dose standardisée et que la dose la plus efficace pour un patient donné peut aller de 1,25 à 4,5 milligrammes. Nous commençons généralement les patients sur 1 à 1,5 milligramme, puis augmentons progressivement jusqu’à 4.5 milligrammes et voyez comment ils font. D’après mon expérience, j’ai vu la plupart des gens se retrouver autour de 2,5 à 3 milligrammes.

Notez que chez les patients atteints de Hashimoto ou de Graves, leur dose précédente de médicament pour la thyroïde pourrait soudainement être trop élevée à mesure que leur fonction thyroïdienne s’améliore sur LDN. Il peut être nécessaire de réduire leurs médicaments thyroïdiens normaux pour les empêcher de devenir hypo ou hyperthyroïdiens.

Enfin, sachez que si la NDT peut être miraculeuse pour certains patients, d’autres peuvent ne voir aucun bénéfice. Malheureusement, nous n’en savons pas encore assez pour déterminer s’il existe un sous-ensemble de patients que LDN est le plus susceptible d’aider, alors le mieux que nous puissions faire est d’essayer d’espérer le meilleur. Il peut parfois prendre un peu de temps pour que les patients remarquent une amélioration de la NDT, nous prévoyons donc généralement une période d’essai d’environ trois mois avant de décider de poursuivre ou non le traitement.