心臓自律神経障害：なぜ心臓専門医はそれを気にする必要がありますか？

抽象

背景。 心臓自律神経障害（CAN）は、糖尿病の頻繁ではあるが診断されていない合併症である。 それは、心筋虚血および梗塞、高血圧、起立性低血圧、心不全および不整脈を含む様々な心臓障害に強い影響を有する。 CANは重度の罹患率および死亡率につながり、突然の心臓死のリスクを増加させる可能性があります。 メソッド。 疫学，病因，心血管系への影響，ＣＡＮの診断法に関する最新のエビデンスをまとめた。 このレビューの方法論は、糖尿病性自律神経障害および心臓障害のトピックに関連する最近の論文から利用可能なデータを分析することを含んでいた。 結論。 CANの早期診断は、予後を改善し、有害な心臓事象を減少させることができる。 心拍数変動に基づく方法は、前臨床段階でもCANの診断を可能にする。 これらの方法は簡単であり、日常の臨床診療での使用に広く利用可能である。 糖尿病性神経障害に関する最近発表されたToronto Consensus Panelによると、すべての糖尿病患者はCANをスクリーニングする必要があります。 糖尿病は心臓病と共存することが多く、CANの診断に使用される最も一般的な方法はECGに基づいているため、糖尿病専門医だけでなく心臓専門医もCANの診断を担当する必要があります。

1. はじめに

真性糖尿病（DM）は、世界人口の少なくとも8.5％、すなわち世界中の約422万人に影響を与えます。 糖尿病は体の多くの部分で合併症を引き起こし、早期に死亡する全体的なリスクを高める可能性があります。 可能性のある合併症には、心臓発作、脳卒中、腎不全、脚切断、視力喪失、および神経損傷が含まれる。 特に微小血管合併症はしばしば診断不足であるため，糖尿病合併症の実際の有病率を推定することは困難である。 心臓または脳血管疾患の発生率は、糖尿病患者では一般集団よりも2〜4倍高い。 DM患者の死亡率および罹患率の主な原因は、冠状動脈疾患（CAD）などの心血管疾患（CVD）である。 CADに対する糖尿病の影響は、年齢、高コレステロール血症、高血圧、喫煙などの他の要因と相乗的です。 したがって、ほとんどの予防戦略は、血糖コントロールの改善、血圧の低下、および脂質異常症の治療に焦点を当てています。 CVDは依然としてDM患者の死亡率および罹患率の主要な原因であるにもかかわらず、自律神経系（ANS）はCVDに重要な影響を及ぼします。 ANSの2つの部分—副交感神経（PNS）および交感神経（SNS）—は、心拍数、心拍出量、心筋収縮性、および血管の収縮および拡張を制御するために協力する。 心臓自律神経障害は、糖尿病のCVDに大きな影響を与えます。 CANはDMの非常に一般的な合併症であり、非常に頻繁に診断されません。 糖尿病性神経障害に関するトロント合意パネルの小委員会に基づいて、CANは、他の原因を排除した後の確立されたDMを有する患者における心血管自律

2. 疫学と病因

使用される診断方法、研究された集団、および疾患段階によって、CAN有病率には大きな変動があります。 主要な研究で報告されているように、CAN患者の数は、DMタイプ1の患者では17％から90％、DMタイプ2の患者では27.5％から73％である（表1）。 糖尿病の期間は、糖尿病の種類に関係なく、缶を開発するための独立した要因です。 CANは診断時にDM型1または2の患者の約7％で検出され、DM型1および2の患者ではそれぞれ約6％および2％増加すると推定されている。 発症のための他の危険因子は、血糖コントロール不良、年齢、肥満、喫煙、高血圧、遠位多発性神経障害、腎症、および網膜症である可能性がある。 悪いglycemic制御は缶の進行のための主要な危険です。 糖尿病コントロールおよび合併症試験（DCCT）では、集中的な血糖コントロールは、フォローアップの50年間にわたってCAN発生率の6.5％の減少をもたらした。 高血圧、喫煙、肥満、および高脂血症を標的とする他の介入もまた、CANの発生率を減少させる。 性別が缶に与える影響は議論の余地があります。 EURODIAB IDDM合併症研究では、男性（35％）と女性（37％）のCAN頻度の違いは明らかにされていませんでした。 しかし、アコードの研究では、CANが女性でより一般的であることが示されました（男性の2.6％対女性の4.7％）。

CANは複雑な相互作用によって引き起こされ、神経の虚血および最終的に神経の死に導く細道および複数のメカニズムを含みます。 病原性プロセスの主な原因は高血糖である。 高血糖誘発性酸化ストレスおよび毒性の高度なグリコシル化生成物は、ミトコンドリア機能、膜透過性、および内皮機能の変化をもたらす。 これらの異なる経路は、遺伝子発現の変化、転写因子、いくつかの細胞機能の破壊、および細胞と周囲のマトリックスとの間の通信を誘導する。 このすべては、神経機能障害と死につながります。

初期の段階は迷走神経を損傷し、交感神経優位につながる可能性があります。 この交感神経緊張の増加は、交感神経の脱神経も続く高度なCANまで続きます。

最近の論文では、低血糖と自律神経系との関連も報告されています。 Cichosz et al. ＨＲＶパラメータ低頻度（Ｌ ｆ）は，ＣＡＮの有無にかかわらず患者の低血糖エピソード中に有意に減少した。 Jaiswal et al. 低血糖ストレスは、hba1Cによって評価されるように、グルコース制御とは無関係にHRVパワーを減少させるこ これらのデータは，高血糖だけでなく，高いグルコース変動性もＣＡＮに寄与することを示唆している。

3. 心臓学におけるCANの臨床的役割

3.1. 冠動脈疾患

冠動脈疾患（CAD）はDMの主要な合併症である。 付随するCADを有する患者におけるCANの最も典型的な臨床的証拠は、サイレント心筋虚血（SMI）である。 12件の研究のメタアナリシスでは、CANは運動試験で検出されたSMIと関連しており、有病率は0.85～15.53であった（有病率リスクのMantel-Haenszel推定値は1.96、95％CI： いくつかの出版物は、SMI患者の臨床成績が悪いことを報告している。 心臓死の三倍の増加はHolter ECGの間に検出されるSMIの個人の2年のフォローアップに目撃されました。 Framinghamの中心の調査はDMのないよりDMの患者の痛みのない心筋梗塞のかなり高い発生を示しました（39%対22%）。 DMおよび以前のCADを持たない120人の患者を対象とした研究では、CANは、SMIの存在（OR=4.16、95％CI：1.01–17.19）よりも主要な心血管イベント（突然死、MIによる死亡、うっ血性心不全、非致死性MI、心不全、心室頻拍/細動による蘇生、冠状動脈再建の必要性など）のより良い予測因子であり、CANをSMIと組み合わせるとリスクはさらに高かった（10人中5人が主要なイベントを持っていた）。 ＣＡＮはまた、心筋梗塞後の患者におけるより高い死亡リスクと関連していることが見出された。 CAN患者における心筋梗塞の特徴には、呼吸困難、疲労、動悸、低血圧、悪心、および嘔吐が含まれ得る。 冠状動脈リスクを層別化するためにCANが使用される可能性があり、冠状動脈疾患のスクリーニングはCAN患者に有益である可能性があるが、この点に この戦略の費用対効果のポイントはまだ証明されていません。 心筋梗塞後、CANのスクリーニングは、さらなるリスク層別化のために使用することができます。

心拍数変動の減少と評価された自律神経機能障害は、冠動脈石灰化とも関連していた。 自律神経機能障害がアテローム性動脈硬化症自体の病因に関与しているかどうか、それは糖尿病患者における冠動脈アテローム性動脈硬化症の病因の アテローム性動脈硬化症に対する自律神経機能障害の直接的な影響は確かにもっともらしいです。 交感神経脱神経は、血管平滑筋細胞の脱分化および細胞外マトリックスの産生および内膜への移動に関連する表現型への変化を引き起こし、アテローム性動脈硬化症で観察されている変化を引き起こす可能性がある。 重要な問題は、CANの予防が糖尿病患者における冠動脈疾患の減少の追加の利益を与える可能性があるかどうかである。

3.2. 高血圧

高血圧（HT）は、患者を心臓病のリスクにさらすことがよく知られており、しばしば真性糖尿病と共存している。 持続性HTは罹患率および死亡リスクを増加させる。 副交感神経系および交感神経系の両方が心臓を神経支配し、心拍数（HR）（時変活性）および圧縮の強さ（変変活性）を制御する。 ＳＮＳのみが血管系を神経支配し、それによって末梢抵抗を制御し、圧受容体反射（ＢＲＲ）を媒介し、これが次に血圧（ＢＰ）を媒介する。 アンジオテンシン-レニンシステムは、血液量を含む体内の体液レベルを制御します。 アンジオテンシンはＳＮＳに直接影響を与え，ＳＮＳは間接的にアンジオテンシンに影響を与える。 交感神経活動の増加をもたらす条件は、BPおよび最終的にはHTの慢性的な増加につながる可能性があります。 ＣＡＮに関連するＢＰ調節異常は、その概日リズムの悪化によるものである。 夜間の副交感神経緊張の低下は、交感神経の有病率につながり、夜間血圧の10％以下の低下の欠如をもたらす。 有意な交感神経優位性を有する一部の患者は、昼間の血圧と比較して夜間に血圧が上昇する—この現象は”逆浸漬”と呼ばれる。「そのような「非糖尿病」または「逆北斗七星」は、被験者が左心室肥大および心血管イベントをより頻繁に経験することができる。

CANの頻繁な臨床症状は起立性低血圧である。 この現象は、身体の位置を仰臥位から立位に変更したときの収縮期血圧>20mmHg（または高血圧患者では>30mmHg）または拡張期血圧>10mmHgの低下と定義され 横たわっていることから立っていることへの変化は、末梢血管抵抗および心臓加速の増加をもたらす圧受容体開始、中央媒介交感神経反射の活性化 糖尿病患者では，起立性低血圧は通常，遠心性交感神経血管運動線維の損傷に起因し，特に血管内血管系に起因する。 起立性低血圧は、立ちくらみ、めまい、失神、前syncope、および失神などの多くの症状を引き起こします。 起立性高血圧は高血圧の処置を困難にさせるかもしれません。

また、CANが動脈硬直に関連していることを示す臨床データがある。 動脈の硬直は、硬直した動脈床に排出される心臓が、同じ正味の脳卒中容積に対してより高い収縮期末期圧力を生成しなければならないため、収縮期血圧の増加をもたらす。 これは、収縮期の間の動脈圧および容積の増加した崩壊をもたらし、拡張期の開始時に動脈容積を減少させ、拡張期血圧の低下を引き起こす。 動脈硬直の増加の直接的な臨床的結果は、収縮期血圧の上昇の結果としての脳卒中のリスクの増加、心臓後負荷の増加の結果としての左心室肥大、およ

3.3. 心不全

は、左心室収縮期および主に拡張期機能の異常を引き起こす可能性があります。 心エコー検査では、CANはピーク拡張期充填の減少および拡張期の心房成分の増加と有意に関連していることが示された。 また、ＭＲＩは、年齢、性別、および他の要因とは無関係にＭＲＩによって評価されるように、ＣＡＮが左室質量の増加および同心リモデリングと関連していることを示 しかし、間質性心筋線維症および微小血管症または代謝変化などのDM患者におけるCAN以外の異常もまた、左心室機能不全の原因となり得る。 一方，ＣＡＮの初期段階で観察された副交感神経脱神経は，高い心筋カテコールアミンレベルを含む代謝変化を促進する支配的な交感神経緊張をもたらす。 このカテコールアミンの上昇は、ミトコンドリアの脱共役を誘導し、心臓レベルでグルコースから遊離脂肪酸にエネルギー生成を切り替え、酸素需要を増加させ、最終的に肥大および左心室リモデリングを引き起こすことが報告されている。 生化学的および細胞レベルでの変化は、プログラムされた細胞死および線維症につながる。 これらの変化の結果は、主に保存された左心室収縮機能（拡張期心不全）を伴う心不全として臨床的に存在する可能性があり、これは高い罹患率および死亡率にも関連している。

3.4. 不整脈

ANSは心臓のリズムに重要な影響を与えます。 洞結節はPNSおよびSNSによって神経支配され、これらのシステム間のバランスはHRの制御にとって重要である。

不適切な洞性頻脈は、疾患の比較的早い段階で起こるCANの一般的な症状である。 副交感神経離脱の結果としてHR>90bpmが観察され得る。 睡眠中、運動中、またはストレス中に変化のない固定HRは、完全な心臓脱神経の徴候である。 運動に対するHR応答の障害は、運動不寛容につながります。

典型的にはANSの変化に伴う不整脈は心房細動（AF）である。 1990年代、Phillipe Coumelは、AFは均質な実体ではなく、多くの要因がいくつかの異なる行動の原因であると述べた。 彼は、心房細胞の電気生理学的特性（活動電位持続時間および不応性および伝導速度）が、副交感神経および交感神経の影響によって異なって調節されることを観察した。 副交感神経作用はマクロエントリー現象を好む傾向があるが、交感神経作用は異常な自動性と誘発された活動を好む傾向がある。 正常な心臓では、迷走神経の影響が支配的であり、したがって、迷走神経を介した発作性AFの臨床パターンが、線維化と交互になる共通のフラッターのECGパター 交感神経媒介AFは、任意の心臓病の存在下で観察され、その最初の効果は迷走神経の撤退を引き起こすことである。 この臨床状況は、比較的初期の段階であっても、CANの結果として観察することができる。 CANを有するDM患者の群では、CANを有しないDMと比較して発作性AFの再発の数が高いことが観察される（年間47エピソード対年間22エピソード、resp., ). また，ＣＡＮの存在はＰ波持続時間と分散の有意な増加を引き起こすことを明らかにした。 その不均一な心房脱分極は、CAN患者における発作性AFの潜在的な引き金である。

CANが持続しない心室性不整脈に及ぼす影響は、我々の知識によれば、十分に文書化されていない。 しかし、生命を脅かす心室性不整脈および突然の心臓死は、CANと明らかに関連している。

3.5. 死亡率および心臓突然死

CANは、総死亡率および心血管死亡率の増加と関連している。 15件の研究のメタアナリシスでは、Maser et al. 統合推定相対死亡リスクは、CAN患者で2.14（95％CI：1.83-2.51）であったことがわかった。 関連の大きさは、CANを定義するために2つ以上の尺度が使用された研究にとってより強かった。 2つ以上の異常が存在するCANを定義した研究のプールされた相対リスクは3.45（95％CI2.66–4.47;）であり、1つの尺度を使用した研究の1.20（1.02–1.41;）であった。 CANはまた、EURODIAB IDMM合併症研究において、他の危険因子の中でも死亡率と最も強い関連性を有していた。 心血管イベントのリスクが高い患者を含むアコード試験の集団では、CANは全死因死亡率（HR2.14、95％CI：1.37-3.37）および心血管死亡率（HR2.62、95％CI：1.4–4）の独立した危険因子であった。91)3.5年の平均フォローアップの後。

CANは、悪性心室性不整脈および突然死のリスクが高いことにも関連しています。 一方では、厳しい無声虚血か心筋梗塞は生命にかかわる不整脈および突然死を引き起こすことができます。 さらに、致死性不整脈は、ａｎｓの交感神経部分と副交感神経部分との間の不均衡によって直接説明することができる。 ＥＵＲＯＤＩＡＢＩＤＤＭ合併症研究では，ＣＡＮとＱ ｔ延長との関連を示した。 他の研究では、QT延長に対するCANの影響も確認されました。 QT延長は、心臓不整脈および突然死の素因となると仮定されている。

低酸素状態への応答障害、低血糖意識の低下、低血糖エピソードの長期化など、自律神経の不均衡に依存する他のメカニズムも悪性心室性不整脈の原因となり、最終的には突然死につながる可能性がある。

4. CAN

の診断伝統的に、心臓自律神経障害の診断方法は、心拍数変動（HRV）および特定の生理学的操作中のBPの変化に基づいています。 1970年代には、Ewing et al. 自律機能を測定するための五つの簡単なテストを提案した。 これらのテストは、(1)ペースの深い呼吸へのR-Rの変化(満了:インスピレーション比とE:I比);(2)立ってへのHR応答—30:15比—水平から垂直への位置の変化によっ; (5)ハンドグリップダイナモメータを用いた筋収縮によって引き起こされる持続的なハンドグリップに対するBP応答（表2)。

最初の二つのテストは、副交感神経機能を測定します—HRを増加させる手順の間にHRを遅くする主に迷走神経の能力。Valsalva操縦は、主に副交感神経活動を表 最後の2つのテストは共鳴した機能の変更を示し、圧反射仲介された血のpresserの変動を含みます。 米国糖尿病協会は、CANの診断にこれらのユーイング検査を使用することを推奨しています。

Toronto Diabetic Neuropathy Expert Groupによると、心臓副交感神経機能を評価する最も広く使用されている試験は、深呼吸、バルサルバ操縦、姿勢変化に対する時間領域HR応答に基づ これらの試験のうち、深呼吸に対するHRは最大の特異性（≧80％）を有する。 心血管交感神経機能は、起立性変化およびバルサルバ操縦に対するBP応答を測定することによって評価される。 専門家はハンドグリップテストを推奨しませんでしたが、このテストはまだ臨床試験で使用されています。

短期ECG記録は、周波数領域の専用ソフトウェアによって分析することができます。 この方法は、通常、R-R間隔を、非常に低い周波数≤0.04Hz（VLF）、低周波0.04–0.15Hz（LF）、および高周波0.15–0.4Hz（HF）の三つの基本的な成分を持つ波に変換するフーリエ法を使用する。 HFは迷走神経活動を表し、LFは交感神経と副交感神経の影響の効果を兼ね備えています。 HFの減少は副交感神経機能不全の徴候であり、糖尿病における自律神経機能不全の初期段階では、交感神経優位が観察されるとLF/HFの増加につながる。

CANの診断には古典的なユーイング検査や時間領域法が優れているかどうかは明らかではない。 2つの方法を比較した研究では、結果の間に80％以上の相関が高いことが示されました。 但し、Ewingのテストはより簡単で、定期的な臨床使用の間により容易に実行することができる。

CANの別の診断方法は、古典的な24h Holter ECGモニタリング中に評価されたHRVおよび時間および周波数領域における統計指標の使用に基づくことができる。 ＨＲＶの減少がＣＡＮと関連していることは明らかであるが，この方法はＣＡＮの診断のための標準値を持たない。 また、24時間の記録中に、多くの要因が、付随する病気、投薬の使用、およびライフスタイル要因（運動、ストレス、喫煙など）などのHRVパラメータに影響を与えるこ). Holter ECGに基づくHRV分析に関する文献は詳細に記載されていますが、この記事の範囲を超えています。気圧受容体反射（ＢＲＲ）は、ＣＡＮの検出に使用できる別の方法である。 生理学的ＢＲＲでは，ＢＰの増加は迷走心遠心性の増加および交感神経活性の低下を誘導し，徐脈，低血圧および末梢血管拡張をもたらす。 BPの減少は反対の応答を誘導する。 BRRテストは缶の検出に使用することができ、古典的なEwingのテストと非常によく相関する。 DM患者に関する研究では、BRR障害は死亡率の強力な独立した危険因子であると結論づけられている。

CANを評価するためのもう一つのホルターベースの技術は、心拍数乱流（HRT）です。 HRTは圧反射の感受性の間接測定で、早期の心室ビートに続く湾曲の律動の変動を示します。 生理学的には、心室拍動後、洞速度加速および次の減速が観察される。 ＨＲＴには，乱流開始（Ｔ ｏ）と乱流傾斜（Ｔ ｓ）の二つの成分がある。 心室早期拍動後の初期心律動加速度をＴ ｓと定義し、減速をＴ ｓと定義する。 ＨＲＴパラメータは糖尿病患者における自律神経系の機能のための有用なモニタリングツールであると考えられた。 Balcıoğlu et al. TSの減少はCAN重症度と相関していることが明らかになった。 HRT試験はCANの検出のために標準化されておらず、CANの診断のためのカットオフ値はないが、TS<3.32ms/R-Rは、ユーイングの試験によって検出されたように、CANの診断に97％の感度と71％の特異的であった。 HRTの測定に関する主な制限は、心室早期拍動の存在がその評価のために必須であることである。

CANの検出に現在使用されている他の方法は、123I-メタイオドベンジルグアニジン（123I-MIBG）、11C-メタヒドロキシエフェドリン（11C-HED）、11C-エピネフリンなどの交感神経神経伝達物質類似体を用いた単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）および陽電子放出断層撮影（PET）である。

標準化の欠如、高コスト、および特定の機器と熟練したスタッフの要件は、研究ツールとしてのシンチグラフィーの役割を制限し、それは日常の臨床実

米国糖尿病協会が発表した最新の糖尿病医療基準によれば、微小血管および神経障害合併症を有する患者において自律神経障害の症状および徴候を評価すべきである。 CANは完全に無症候性であり、深呼吸による心拍数の変動の減少によってのみ検出され得る。 CANの主な臨床症状には、安静時頻脈（>100bpm）および起立性低血圧（収縮期血圧または拡張期血圧の>20mmHgまたは>10mmHgによる低下、resp.、心拍数の適切な増加なしで立つことに）。

5. CAN

Ewingの試験の段階と診断基準（表2）は、CANの診断のためのゴールドスタンダード臨床試験です。 異常なテストのための基準値は年齢依存しています。 Toronto Consensus PanelのCAN小委員会によると、可能なCANまたは早期のCANを診断するのに十分なのは1つの異常検査だけです。 二つ以上の異常なテストは、明確な缶を示しています。 異常な検査に加えて起立性低血圧の存在は、重度の缶を意味する。

ベッドサイドのテストには、専用のソフトウェアを使用することができます。 著者らは、ProSciCard III（MEWICON CATEEM-Tec GmbH、Germany）の個人的な経験を持っており、オンラインECG測定とその後のオフライン詳細分析の可能性を提供し、正常値と比較しています。 ソフトウェアに含まれる試験は、安静時のRR変動（170間隔、5分、10分、または30分以上）、深呼吸中のRR変動、Valsalva試験（10または15秒）、およびオルソスタシス試験で 結果は各テストの間にだけでなく、典型的なEwingの変数また時間および周波数領域HRVである。 通常のテストの例を図1と図2に示します。

6. 結論

CANは、生命を脅かす可能性のある結果を伴うDMの頻繁な慢性合併症である。 缶の診断のための利用できる簡単な枕元テストがあるが、頻繁に見落とされる。 トロント糖尿病性神経障害専門家グループの声明は、すべての糖尿病患者のスクリーニングを推奨した。 CANは共存する心臓病に重大な負の影響を及ぼし、CANの診断に使用される最も一般的な方法はECGに基づいているため、心臓専門医もCANの診断を担当す

利益相反

著者は利益相反がないと宣言しています。