Dele
Av Heesun J. Rogers, MD, PhD, Og Alan E. Lichtin, MD
et gjennombrudd i forståelsen av patogenesen av trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) kom med oppdagelsen AV ADAMTS13 (En Disintegrin og Metalloproteinase Med Trombospondin type 1 motiv, medlem 13), et plasmaprotein som spalter von Willebrands faktor, som interagerer med blodplater for å fremme blodpropp. HVIS ADAMTS13 mangler, kan uvanlig store multimere av von Willebrand-faktor akkumulere og utløse intravaskulær blodplateaggregasjon og mikrotrombose, noe som forårsaker tegn og symptomer på TTP.
denne kunnskapen har praktiske anvendelser: vi kan nå måle ADAMTS13-aktivitet, ADAMTS13-hemmer og antistoffer mot ADAMTS13 for å hjelpe oss med å diagnostisere TTP og skille DEN fra andre former for trombotisk mikroangiopati, som hemolytisk-uremisk syndrom, som har lignende symptomer, men krever forskjellig behandling.
denne artikkelen beskriver typiske presentasjoner av akutt OG tilbakevendende TTP; rollen til laboratorietesting, inkludert ADAMTS13-analysen; og hvordan man håndterer denne tilstanden.
en høy risiko for død uten plasmautveksling
TTP er preget av disseminert mikrotrombi sammensatt av agglutinerte blodplater og von Willebrands faktor i små kar. Vevskader ved mikrotrombi kan forårsake trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi og multiorgansvikt.
Ubehandlet TTP har en dødelighet på rundt 90 prosent. Rask diagnose og rask initiering av daglig terapeutisk plasmautveksling kan forbedre denne alvorlige utsikten.
ADAMTS13 mangel kan erverves eller medfødt
to store former FOR TTP MED ADAMTS13 mangel og mikrovaskulær trombose er anerkjent:
Ervervet TTP, den mer vanlige formen, topper i forekomst mellom alderen 30 og 50. Det rammer oftere kvinner, spesielt under og etter graviditet (den estimerte prevalensen er 1 av 25 000 graviditeter) og Afroamerikanere. Ervervet TTP kan være:
- Primær (idiopatisk eller autoantistoff-mediert), assosiert med alvorlig redusert ADAMTS13 og tilstedeværelsen av ultra-store von Willebrand faktor multimers
- Sekundær (23 til 67 prosent av tilfellene), som oppstår fra en rekke forhold, inkludert autoimmune sykdommer, solid organ eller hematopoetisk celletransplantasjon, malignitet, narkotika og graviditet. Sekundær TTP har en dårligere prognose enn idiopatisk TTP.
Medfødt Ttp (Upshaw-Shulman syndrom) er en sjelden autosomal-recessiv sykdom forårsaket av sammensatte heterozygote eller homozygote mutasjoner AV adamts13 genet, som produserer ikke-fungerende ADAMTS13 protein. Pasienter har alvorlig MANGELFULL ADAMTS13-aktivitet, men utvikler vanligvis ikke autoantistoffer.
det kliniske bildet AV TTP er ikke alltid klassisk
ttp diagnostiseres primært klinisk, men diagnosen er ofte vanskelig på grunn av ulike uspesifikke symptomer. Typisk TTP presenterer med «classic pentad»:
- Alvorlig trombocytopeni (70 til 100 prosent av pasientene)
- Mikroangiopatisk hemolytisk anemi med flere schistocytter (70 til 100 prosent) (Utvalgt bilde)
- Nevrologisk involvering (50 til 90 prosent)
- nyreavvik (omtrent 50 prosent)
- Feber (25 prosent)
Men hele bildet oppstår ofte ikke hos en enkelt pasient. Venter på at hele pentad skal utvikles før diagnostisering AV TTP kan ha alvorlige kliniske konsekvenser, og tilstedeværelsen av trombocytopeni og uforklarlig mikroangiopatisk hemolytisk anemi anses klinisk tilstrekkelig til å mistenke TTP.
ADAMTS13-analyse er nøkkelen til diagnose
Laboratoriebevis inkluderer typisk hemolytisk anemi og trombocytopeni. Måling av NIVÅENE AV ADAMTS13-aktivitet, adamts13-hemmer og ADAMTS13-antistoff blir standard for å bekrefte diagnosen TTP, for å avgjøre om DEN er medfødt eller ervervet, og for å skille den fra trombocytopeniske tilstander som hemolytisk-uremisk syndrom, idiopatisk trombocytopenisk purpura og heparinindusert trombocytopeni. En nyere adamts13 analyse basert på fluorescens energy transfer (FRET) teknologi med en syntetisk aminosyre-von Willebrand faktor peptid substrat har en raskere behandlingstid og mindre testvariabilitet.
Plasmautveksling er bærebjelken i behandlingen
Ervervet idiopatisk TTP med redusert ADAMTS13-aktivitet krever umiddelbar terapeutisk plasmautveksling. Daglig plasmautveksling kombinerer plasmaferese for å fjerne sirkulerende ultralare von Willebrands faktor-blodplatestrenger og autoantistoffer mot ADAMTS13, og infusjon av ferskfrosset plasma for å erstatte ADAMTS13. Denne prosedyren er bærebjelken i terapi og bringer 70 til 90 prosent av pasientene med idiopatisk TTP til remisjon. Medfødt TTP krever plasmainfusjon eller utveksling avhengig av pasientens alvorlighetsgrad AV ADAMTS13-mangel.
Kortikosteroider brukes i kombinasjon med daglig terapeutisk plasmautveksling, selv om det mangler bevis fra kontrollerte studier på deres effekt i denne sammenhengen. Pasienter med alvorlig redusert ADAMTS13-aktivitet eller lave titere AV ADAMTS13 autoantistoffer har en tendens til å respondere på behandlingen.
EN ADAMTS13-analyse med kort svingtid kan bidra til å lede beslutningen om å starte terapeutisk plasmautveksling. Hvis det imidlertid er sterk klinisk mistanke om TTP, bør plasmautvekslingen påbegynnes umiddelbart uten å vente på testresultater. Overvåking AV ADAMTS13-aktivitet eller hemmer under initial plasmautvekslingsterapi har hatt motstridende resultater i flere studier og er generelt ikke anbefalt for pasienter med ervervet TTP.
Tilbakefall er vanlig
Omtrent 20 til 50 prosent av pasientene med idiopatisk TTP opplever tilbakefall. De fleste tilbakefall forekommer innen de to første årene etter den første episoden, med en estimert risiko på 43 prosent for tilbakefall ved 7,5 år.
Faktorer som forutsier en høyere risiko for tilbakefall inkluderer vedvarende sterkt redusert ADAMTS13-aktivitet, positiv hemmer og høye titere av autoantistoffer overfor ADAMTS13 under symptomatisk TTP. Under klinisk remisjon indikerer persistens av autoantistoffer også økt risiko.
Pasienter som har tilbakefall og hvis sykdom er refraktær mot terapeutisk plasmautveksling (10 til 20 prosent av tilfellene) har blitt behandlet med kortikosteroider, splenektomi eller immunsuppressive midler (ciklosporin, azatioprin eller cyklofosfamid) med varierende suksessrate. Rituksimab har nylig blitt brukt som andrelinjebehandling ved refraktær eller relapsing immunmediert TTP eller idiopatisk ttp med nevrologiske eller hjertesymptomer forbundet med dårlig prognose. Terapi inkludert rituksimab resulterer i forbedret respons og progresjonsfri overlevelse. Andre potensielle behandlinger, inkludert rekombinant aktiv ADAMTS13, er under utredning.
Dr. Rogers Er Medisinsk Direktør For Hemostase Og Trombose og en hematopatolog Ved Institutt For Laboratoriemedisin. Dr. Lichtin er ansatte I Avdelingen For Hematologisk Onkologi og Blodsykdommer.