door Heesun J. Rogers, MD, PhD, en Alan E. Lichtin, MD
een doorbraak in het begrijpen van de pathogenese van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) kwam met de ontdekking van ADAMTS13 (een Disintegrine en Metalloproteïnase met Thrombospondin type 1-motief, lid 13), een plasma-eiwit dat von Willebrand factor splijt, dat interageert met bloedplaatjes om de bloedstolling te bevorderen. Als ADAMTS13 ontbreekt, kunnen ongewoon grote multimers van von Willebrand factor zich ophopen en intravasculaire bloedplaatjesaggregatie en microtrombose veroorzaken, wat de tekenen en symptomen van ttp veroorzaakt.Deze kennis heeft praktische toepassingen: We kunnen nu de activiteit van ADAMTS13, adamts13 inhibitor en antilichamen tegen ADAMTS13 meten om ons te helpen TTP te diagnosticeren en het te onderscheiden van andere vormen van trombotische microangiopathie, zoals het hemolytisch-uremisch syndroom, die vergelijkbare symptomen hebben maar een andere behandeling vereisen.
dit artikel beschrijft typische presentaties van acute en relapsing TTP; de rol van laboratoriumtests, inclusief de adamts13-test; en hoe deze aandoening te behandelen.
een hoog risico op overlijden zonder plasma-uitwisseling
TTP wordt gekarakteriseerd door gedissemineerde microtrombi bestaande uit agglutineerde bloedplaatjes en von Willebrandfactor in kleine bloedvaten. Weefselschade door microtrombi kan trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie en multi-orgaanfalen veroorzaken.Onbehandelde TTP heeft een sterftecijfer van ongeveer 90 procent. Een snelle diagnose en een snelle start van de dagelijkse therapeutische plasma-uitwisseling kunnen deze ernstige vooruitzichten verbeteren.
ADAMTS13 deficiëntie kan verworven of aangeboren
twee belangrijke vormen van TTP met adamts13 deficiëntie en microvasculaire trombose worden herkend:
verworven TTP, de meest voorkomende vorm, pieken in incidentie tussen de leeftijd 30 en 50. Het beïnvloedt vaker vrouwen, met name tijdens en na de zwangerschap (de geschatte prevalentie is 1 op 25.000 zwangerschappen), en Afro-Amerikanen. Verworven TTP kan worden:
- primair (idiopathisch of autoantibody-gemedieerd), geassocieerd met ernstig verminderde ADAMTS13 en de aanwezigheid van ultra-grote von Willebrand factor multimers
- secundair (23 tot 67 procent van de gevallen), voortvloeiend uit een verscheidenheid aan aandoeningen, waaronder auto-immuunziekten, transplantatie van vaste organen of hematopoëtische cellen, maligniteiten, geneesmiddelen en zwangerschap. Secundaire TTP heeft een slechtere prognose dan idiopathische ttp.
congenitale TTP (Upshaw-Shulman syndroom) is een zeldzame autosomaal-recessieve ziekte veroorzaakt door samengestelde heterozygote of homozygote mutaties van het adamts13-gen, dat een niet-functioneel adamts13-eiwit produceert. Patiënten hebben een ernstig tekort aan adamts13 activiteit, maar ontwikkelen meestal geen auto-antilichamen.
het klinische beeld van TTP is niet altijd klassiek
TTP wordt voornamelijk klinisch gediagnosticeerd, maar de diagnose is vaak moeilijk vanwege verschillende niet-specifieke symptomen. Typische TTP presenteert met de “classic pentad”:
- ernstige trombocytopenie (70 tot 100 procent van de patiënten)
- microangiopathische hemolytische anemie met meerdere schistocyten (70 tot 100 procent) (aanbevolen afbeelding)
- neurologische betrokkenheid (50 tot 90 procent)
- nierafwijkingen (ongeveer 50 procent)
- koorts (25 procent))
echter, het hele beeld komt vaak niet naar voren bij een enkele patiënt. Wachten tot de volledige pentad zich ontwikkelt voordat de diagnose van TTP wordt gesteld, kan ernstige klinische gevolgen hebben en de aanwezigheid van trombocytopenie en onverklaarde microangiopathische hemolytische anemie wordt klinisch voldoende geacht om TTP te vermoeden.
adamts13-test is de sleutel tot de diagnose
laboratoriumgegevens omvatten doorgaans hemolytische anemie en trombocytopenie. Het meten van de niveaus van adamts13 activiteit, adamts13 inhibitor en adamts13 antilichaam wordt standaard om de diagnose van ttp te bevestigen, om te bepalen of het aangeboren of verworven is, en om het te onderscheiden van trombocytopenische aandoeningen zoals hemolytisch-uremisch syndroom, idiopathische trombocytopenische purpura en heparine-geïnduceerde trombocytopenie. Een nieuwere adamts13-test op basis van fluorescentie-energieoverdracht (FRET) technologie met een synthetisch aminozuur-von Willebrand factor peptide substraat heeft een snellere doorlooptijd en minder testvariabiliteit.
Plasma-uitwisseling is de steunpilaar van therapie
verworven idiopathische TTP met verminderde ADAMTS13-activiteit vereist onmiddellijke therapeutische plasma-uitwisseling. Daily plasma exchange combineert plasmaferese om circulerende ultralarge von Willebrand factor-bloedplaatjes strings en auto-antilichamen tegen ADAMTS13 te verwijderen, en infusie van vers ingevroren plasma ter vervanging van ADAMTS13. Deze procedure is de steunpilaar van de therapie en brengt 70 tot 90 procent van de patiënten met idiopathische TTP aan remissie. Congenitale TTP vereist plasma-infusie of-uitwisseling, afhankelijk van de ernst van de ADAMTS13-deficiëntie van de patiënt.
corticosteroïden worden gebruikt in combinatie met dagelijkse therapeutische plasma-uitwisseling, hoewel er geen bewijs is uit gecontroleerde studies van hun werkzaamheid in deze setting. Patiënten met ernstig verminderde adamts13 activiteit of lage titers van adamts13 auto-antilichamen hebben de neiging om te reageren op de therapie.
een adamts13-test met een korte omlooptijd kan de beslissing om een therapeutische plasma-uitwisseling te starten helpen begeleiden. Echter, als er een sterk klinisch vermoeden is van ttp, dient de plasma-uitwisseling onmiddellijk te worden gestart zonder te wachten op de testresultaten. Het controleren van de ADAMTS13-activiteit of-remmer tijdens de initiële plasma-uitwisselingstherapie heeft in verschillende studies tegenstrijdige resultaten opgeleverd en wordt over het algemeen niet aanbevolen voor patiënten met verworven TTP.
recidief komt vaak voor
ongeveer 20 tot 50 procent van de patiënten met idiopathische TTP ervaart een recidief. De meeste recidieven treden op binnen de eerste twee jaar na de eerste episode, met een geschat risico van 43 procent voor recidief bij 7,5 jaar.
factoren die een hoger risico op recidief voorspellen zijn onder meer een aanhoudend ernstig verminderde activiteit van ADAMTS13, een positieve remmer en hoge titers van auto-antilichamen tegen ADAMTS13 tijdens symptomatische TTP. Tijdens klinische remissie wijst persistentie van auto-antilichamen ook op een verhoogd risico.
patiënten die een recidief hebben en bij wie de ziekte refractair is voor therapeutische plasma-uitwisseling (10 tot 20 procent van de gevallen) zijn behandeld met corticosteroïden, splenectomie of immunosuppressiva (cyclosporine, azathioprine of cyclofosfamide) met wisselend succes. Rituximab is onlangs gebruikt als tweedelijnsbehandeling bij refractaire of recidiverende immuungemedieerde TTP of idiopathische TTP met neurologische of cardiale symptomen geassocieerd met een slechte prognose. Therapie met rituximab resulteert in een verbeterde respons en progressievrije overleving. Andere mogelijke therapieën, waaronder recombinant actieve ADAMTS13, worden onderzocht.Dr. Rogers is medisch directeur van hemostase en trombose en hematopatholoog bij de afdeling Laboratoriumgeneeskunde. Dr. Lichtin is staf op de afdeling hematologische Oncologie en bloedstoornissen.