Intrigas políticas.
El triunfo de Savonarola fue demasiado grande y repentino para no dar lugar a celos y sospechas. Un partido florentino llamado Arrabbiati se formó en oposición a él. Estos enemigos internos formaron una alianza con poderosas fuerzas extranjeras, las principales de las cuales fueron el Duque de Milán y el Papa, que se habían unido en la Liga Santa contra el Rey de Francia y vieron en Savonarola el principal obstáculo para que Florencia se uniera a ellos. Fue entonces, después de un firme rechazo de la Liga por parte de Florencia, que el Papa envió a Savonarola el escrito del 21 de julio de 1495, en el que elogiaba los frutos milagrosos de la obra de Savonarola y lo llamaba a Roma para pronunciar sus profecías de sus propios labios. Como ese papa era el corrupto Alejandro VI, la trampa era demasiado obvia. Savonarola pidió que se le permitiera posponer su viaje, ofreciendo la enfermedad como excusa.
El Papa parecía satisfecho, pero el 8 de septiembre, bajo la presión de sus amigos políticos y enemigos de Savonarola, le envió un segundo informe en el que las alabanzas se convirtieron en vituperios. Le ordenó ir a Bolonia bajo pena de excomunión. Savonarola respondió a este extraño documento con respetuosa firmeza, señalando no menos de 18 errores en él. El escrito fue reemplazado por otro del 16 de octubre, en el que se le prohibió predicar. Como confesó francamente el mismo Papa, fue la Liga Santa la que insistió. Después de unos meses, cuando se acercaba la Cuaresma de 1496, Alejandro VI, mientras rechazaba a los embajadores florentinos una revocación formal de la prohibición, lo admitió verbalmente. Así Savonarola fue capaz de dar sus sermones sobre Amós, uno de sus mejores y más enérgicos, en los que atacó la Corte Romana con renovado vigor. También parecía referirse a la escandalosa vida privada del Papa, y este último se ofendió por esto. Un colegio de teólogos no encontró nada que criticar en lo que el fraile había dicho, de modo que después de la Cuaresma pudo comenzar, sin más protestas de Roma, los sermones sobre Rut y Miqueas.
En ese momento, a medida que la autoridad de Savonarola crecía, el Papa trató de ganarle ofreciéndole un sombrero de cardenal. Él respondió: «Un sombrero rojo? Quiero un sombrero de sangre.»Entonces Alejandro VI, presionado por la Liga y Arrabbiati, montó un nuevo ataque. En un breve de noviembre. 7, 1496, incorporó la Congregación de San Marcos, de la que Savonarola era vicario, con otra en la que habría perdido toda su autoridad. Si obedecía, sus reformas se perderían. Si desobedecía, sería excomulgado. Savonarola, sin embargo, aunque protestó enérgicamente, no desobedeció, porque nadie se presentó para poner en vigor el escrito. Por lo tanto, continuó imperturbable en Adviento de 1496 y Cuaresma de 1497 con su serie de sermones sobre Ezequiel. Durante la temporada de carnaval de ese año, su autoridad recibió un tributo simbólico en la «quema de las vanidades», cuando se quemaron adornos personales, cuadros lascivos, tarjetas y mesas de juego. La destrucción de libros y obras de arte fue insignificante.
Los acontecimientos en Italia ahora se volvieron contra Savonarola, sin embargo, e incluso en Florencia su poder se vio disminuido por desarrollos políticos y económicos desfavorables. Un gobierno de Arrabbiati lo obligó a dejar de predicar e incitó disturbios sacrílegos contra él el Día de la Ascensión. Los Arrabbiati obtuvieron de la Corte Romana, por una consideración financiera, la bula de excomunión deseada contra su enemigo. En efecto, la excomunión, además de ser subrepticia, estaba llena de errores de forma y sustancia tan obvios que la hacían nula y sin valor, y el mismo Papa tuvo que renegar de ella. El gobierno florentino, sin embargo, trató en vano de obtener su retirada formal; asuntos políticos más amplios estaban involucrados. Absorto en el estudio y la oración, Savonarola guardó silencio. Solo cuando Roma propuso un acuerdo indigno, que hacía que la retirada de la censura dependiera de la entrada de Florencia en la Liga, volvió a entrar en el púlpito (Cuaresma de 1498) para dar esos sermones sobre el Éxodo que marcaron su propia salida del púlpito y de la vida. Pronto fue silenciado por el interdicto con el que la ciudad estaba amenazada. No tenía otra salida que apelar a un concilio de la iglesia, y comenzó un movimiento en esta dirección, pero luego quemó las cartas a los príncipes que ya había escrito, para no causar disensiones dentro de la iglesia. Una vez que este camino fue cerrado, el único que quedaba llevó al martirio.