Vitamina B12 en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina | Endocrinología y Nutrición)

Introducción

La deficiencia de vitamina B12 es relativamente común, particularmente en los ancianos.1,2 Sus signos clínicos son principalmente hematológicos y neuropsiquiátricos, y a veces pueden ser difíciles de detectar. La deficiencia de vitamina B12 generalmente se debe a una mala absorción de vitaminas que surge de varias causas, incluida la anemia perniciosa clásica (AP).1,2

Ya en 1971 se informó que 4 (5.6%) de los 71 pacientes diabéticos en tratamiento a largo plazo con metformina tenían niveles plasmáticos bajos de vitamina B12 debido a una absorción alterada.3 Posteriormente se han publicado diversos informes que confirman esta asociación. Sin embargo, hasta donde sabemos (y una búsqueda en MEDLINE), no se han realizado estudios observacionales en España comparando pacientes con diabetes tipo 2 tratados y no tratados con metformina.

Métodos

Se realizó un estudio observacional de corte transversal en pacientes consecutivos con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento farmacológico atendidos en dos clínicas de medicina interna de un hospital de primer nivel en el norte de la provincia de Cáceres. Se midieron los niveles plasmáticos de vitamina B12 en todos los pacientes. La deficiencia de vitamina B12 se definió como niveles inferiores a 197 gpg/ml (el límite inferior de normalidad en nuestro laboratorio). Se preguntó a los pacientes con deficiencia de vitamina B12 acerca de sus hábitos alimenticios y se midieron anticuerpos antiparietales y antiinfrínicos. También se realizó una endoscopia del tracto gastrointestinal superior para descartar gastritis crónica atrófica cuando se consideró indicada y con el consentimiento del paciente. El diagnóstico de AP se basó en niveles plasmáticos de vitamina B12 inferiores a 197 gpg/ml, la presencia de anticuerpos anti-factor intrínseco y/o gastritis crónica atrófica en biopsias gástricas y la respuesta al tratamiento con vitamina B12 en pacientes con evidencia hematológica o neurológica de AP.1,2

El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de Chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher cuando cualquiera de los valores esperados era inferior a 5, para comparar proporciones, y la prueba t de Student para comparar medias. Un valor de p

0,05 fue considerado estadísticamente significativo.ResultadosLa muestra del estudio fue de 114 pacientes, de los cuales 5 (4,4%) fueron excluidos por diagnóstico de AP. Las características de los pacientes tratados y no tratados con metformina se describen en la Tabla 1. Entre los pacientes tratados con metformina, el tiempo medio de tratamiento fue de 43.5 meses (intervalo de 6 a 200 meses) y dosis media de 1779 mg/día (intervalo de 425 a 2550 mg/día). Los pacientes tratados con metformina presentaron niveles plasmáticos de vitamina B12 significativamente más bajos (393,5±184,2 frente a 509±176,4 pg/ml, p=0,0008). Siete (8,6%) de los 81 pacientes tratados con metformina y ninguno de los 28 pacientes tratados con metformina tenían niveles plasmáticos de vitamina B12 inferiores a 197 gpg/ml. Ningún paciente con deficiencia de vitamina B12 (excluyendo a aquellos diagnosticados con anemia perniciosa) tuvo anemia macrocítica, neuropatía o deterioro cognitivo.

No se encontró correlación entre la dosis de metformina y los niveles plasmáticos de vitamina B12 (r=-0,02, p=0).45) o entre el tiempo de tratamiento con metformina y los niveles plasmáticos de vitamina B12 (r=0,15, p=0,78). Entre los pacientes tratados con metformina, no hubo diferencia significativa en los niveles plasmáticos de vitamina B12 entre los que tomaron y los que no tomaron un inhibidor de la bomba de protones (IBP) (409,4±205,3 versus 385,5±174,1 pg/ml, p=0,58).

Discusión

La metformina causa malabsorción de vitamina B12.2,3 La absorción de vitamina B12 unida al factor intrínseco producido a partir delleumeon es dependiente del calcio. El calcio en la luz ileal aumenta la absorción del complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 por el receptor de las células ileales, y la metformina deteriora la disponibilidad de calcio a nivel ileal.4 Varios estudios, incluido el estudio actual, apoyan la asociación de la terapia con metformina con niveles plasmáticos reducidos de vitamina B12. Un estudio publicado en 1976 informó niveles bajos de vitamina B12 en plasma en 5 (16,7%) de 30 pacientes diabéticos tratados con metformina.5 En otro estudio retrospectivo, los pacientes tratados con metformina presentaron niveles plasmáticos de vitamina B12 significativamente más bajos (496 frente a 637 gpg/ml).6 En un amplio estudio observacional, el 5,8% de los pacientes diabéticos mayores de 50 años tratados con metformina durante una media de 5 años presentaron deficiencia de vitamina B12, en comparación con el 2,4% de los pacientes diabéticos que no recibieron metformina.7 En un estudio prospectivo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina, el 9,9% de los pacientes que recibieron dosis de metformina de 2.550 mg/día durante más de 4 años presentaron niveles de vitamina B12 inferiores a 150pmol/L (200pg/ml), en comparación con el 2,7% de los pacientes que recibieron placebo.8 Estos resultados pueden considerarse similares a los del presente estudio.

El efecto de la metformina en la disminución de los niveles plasmáticos de vitamina B12 no es transitorio y parece aumentar con la duración del tratamiento.6,8,9 Se ha notificado una disminución progresiva con el tiempo (durante más de 4 años de seguimiento) de los niveles plasmáticos medios de vitamina B12 en pacientes tratados con metformina.6,8 Un estudio de casos y controles mostró una asociación entre la deficiencia de vitamina B12 y la dosis y duración del tratamiento con metformina.9 Por el contrario, nuestro estudio no encontró correlación entre la dosis y la duración del tratamiento con metformina y los niveles plasmáticos de vitamina B12. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el tratamiento a corto plazo con metformina ya disminuye los niveles de vitamina B12. En un estudio de 6 meses, el tratamiento con metformina causó una reducción media de 20 gpg/ml en los niveles de vitamina B12.10 Un estudio adicional de 16 semanas también mostró una reducción del 14% en los niveles plasmáticos de vitamina B12.11 El uso de IBP también se ha asociado con la deficiencia de vitamina B12.12 La inhibición de la secreción de ácido deteriora la liberación de vitamina B12 de los alimentos.13 Sin embargo, nuestro estudio no encontró un impacto negativo del tratamiento con IBP en los niveles plasmáticos de vitamina B12. Esta observación concuerda con los hallazgos de otro estudio.9

Todos los pacientes de este estudio con deficiencia de vitamina B12 asociada a metformina tenían la llamada deficiencia «asintomática» (definida como niveles bajos de vitamina B12 en plasma sin anemia macrocítica asociada, neuropatía o deterioro cognitivo).1,2 Sin embargo, esta deficiencia no siempre es asintomática. En una serie de 10 pacientes con deficiencia de vitamina B12 asociada a metformina, 9 pacientes tenían anemia leve y 3 tenían neuropatía periférica.También se han notificado 14 casos aislados de pacientes con deficiencia sintomática de vitamina B12 asociada a metformina.15 No hay acuerdo en cuanto a si los pacientes con deficiencia de vitamina B12 «asintomática» deben ser tratados.1,2 Hay signos de deficiencia de vitamina B12, en particular signos neurológicos, que son difíciles de diagnosticar y pueden llegar a ser irreversibles.2 Además, la deficiencia de vitamina B12 se asocia invariablemente con niveles elevados de homocisteina 8,11 y sus consecuencias potencialmente dañinas.16,17 Por otro lado, un estudio no mostró una mejora en la función cognitiva después de la administración de vitamina B12 a pacientes ancianos con deficiencia leve de vitamina B12.18

Un concepto adicional, la deficiencia funcional de vitamina B12, se define como la presencia de niveles normales de vitamina B12 junto con un aumento de los niveles plasmáticos de ácido metilmalónico y se basa en el hecho de que la deficiencia de vitamina B12 invariablemente causa niveles elevados de ácido metilmalónico.19-21 Tal deficiencia funcional se ha asociado con neuropatía y anemia.19-21 Recientemente se ha notificado un aumento de la frecuencia de neuropatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y esta deficiencia funcional, así como una mejoría de la neuropatía después de la administración de vitamina B12 y la normalización de los niveles plasmáticos de ácido metilmalónico.21

No hay acuerdo sobre la conveniencia de medir regularmente los niveles plasmáticos de vitamina B12 en pacientes tratados con metformina.8,9,14,15,22 También existe controversia en relación con el manejo de pacientes con deficiencia de vitamina B12 asociada con metformina, y algunos autores incluso sugieren que la metformina debe interrumpirse. De acuerdo con otros autores3,8,creemos que es apropiado medir regularmente los niveles plasmáticos de vitamina B12 en pacientes tratados con metformina, aunque otros autores desaconsejan tales mediciones.22 Además, creemos que es apropiado continuar el tratamiento con metformina en pacientes con deficiencia de vitamina B12 y tratarlos con vitamina B12 oral o intramuscular, incluso si la deficiencia es «asintomática». En nuestra experiencia (datos no recogidos en el estudio) y en la de otros autores14,los niveles plasmáticos de vitamina B12 se normalizaron fácilmente tras la administración de vitamina B12 oral o intramuscular. Este enfoque se basa en los beneficios de la metformina para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y en el hecho de que el tratamiento con vitamina B12 es simple, económico y seguro, y también tiene beneficios potenciales.1,2 Los suplementos de calcio orales pueden revertir la malabsorción de vitamina B12 inducida por metformina, y podrían ser una opción de tratamiento.4

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.