Naltrexone a basso dosaggio: un farmaco promettente per condizioni difficili da trattare

I medici utilizzano sempre più il naltrexone a basso dosaggio per trattare malattie impegnative come le condizioni autoimmuni e le malattie neurodegenerative. LDN è estremamente sicuro e ben tollerato, soprattutto rispetto ai farmaci tipicamente usati per trattare queste condizioni, rendendo LDN uno strumento prezioso per i medici e un focus importante per la ricerca in corso.

Come praticante, potresti avere familiarità con il farmaco naltrexone, che è stato approvato dalla FDA nel 1984 per il trattamento dei pazienti affetti da dipendenza. In dosi da 50 a 100 milligrammi, naltrexone blocca completamente i recettori oppioidi nel cervello, impedendo ai pazienti di sperimentare un alto quando assumono farmaci oppioidi.

Subito dopo l’approvazione iniziale del farmaco, il Dr. Bernard Bihari ha scoperto una potenziale applicazione alternativa per naltrexone. Ha notato che nei pazienti affetti da AIDS e cancro, una dose molto più bassa di naltrexone (circa 3 milligrammi) ha avuto effetti benefici immunomodulanti. Questa scoperta ha dato origine a un movimento di base di pazienti e professionisti che avevano visto il lavoro LDN e chiedevano ulteriori ricerche e attenzione mainstream.

Nonostante la promessa di questo nuovo trattamento, la ricerca formale su LDN è stata lenta, probabilmente perché LDN è fuori brevetto e quindi non così redditizia per le aziende farmaceutiche. Anche così, la nostra comprensione dei meccanismi alla base dell’efficacia di LDN in varie condizioni continua a progredire e i risultati degli studi clinici preliminari vengono lentamente pubblicati.

In questo articolo, descriverò la nostra attuale comprensione dei meccanismi di LDN e esaminerò gli studi clinici condotti finora. Ti darò anche un approccio più pratico su LDN dal mio punto di vista come clinico e coprirò le preoccupazioni che potrebbero essere rilevanti per altri medici che vogliono prescrivere LDN ai loro pazienti.

Come funziona LDN?

Con il progredire della ricerca sulla LDN, sembra sempre più probabile che funzioni attraverso una varietà di meccanismi diversi e che il meccanismo più rilevante possa differire a seconda della malattia che viene trattata. Ma a questo punto, le due funzioni più ben caratterizzate di LDN sono come un antagonista degli oppioidi e un antinfiammatorio.

Aumentando l’attività endogena degli oppioidi

Come la sua controparte a dose intera, il naltrexone a basse dosi blocca i recettori degli oppioidi nel cervello, la differenza principale è che LDN viene eliminato dal sistema dopo solo poche ore. La maggior parte dei ricercatori ritiene che questo blocco temporaneo dei recettori oppioidi crei un “effetto di rimbalzo”, con conseguente produzione up-regolata degli oppioidi endogeni beta-endorfina e met-encefalina, nonché una maggiore espressione dei recettori oppioidi (1).

Come questi cambiamenti adattivi influenzano i processi patologici che l’LDN influenza è meno stabilito. Tuttavia, sono stati proposti diversi meccanismi. In primo luogo, gli oppioidi endogeni sono noti per avere effetti analgesici e antistress, che da soli potrebbero rappresentare parte del sollievo dai sintomi visto con LDN.

Cosa dice l’ultima ricerca sul naltrexone a basso dosaggio

In secondo luogo, sappiamo che le cellule immunitarie possiedono recettori oppioidi e sia gli oppioidi endogeni che quelli esogeni sono stati a lungo considerati importanti modulatori immunitari (2, 3). Gli effetti esatti degli oppioidi endogeni sul sistema immunitario, tuttavia, rimangono poco chiari; sia aumenti che diminuzioni dell’attività e della proliferazione delle cellule immunitarie sono stati osservati in risposta a LDN, così come beta-endorfina e met-encefalina (4, 5, 6).

Questi oppioidi endogeni possono anche esercitare benefici terapeutici basati sulla loro regolazione della proliferazione cellulare. Met-enkephalin, noto anche come fattore di crescita oppioide (OGF), è stato trovato per regolare il ciclo cellulare sopprimendo la sintesi del DNA attraverso la sua azione sul recettore OGF (7, 8). Questo cosiddetto “asse OGF–OGFr” è al centro della ricerca su LDN per il trattamento del cancro e può anche essere un altro meccanismo attraverso il quale LDN modula la funzione immunitaria.

Ridurre l’infiammazione nel SNC

LDN sembra avere un secondo meccanismo d’azione indipendente dalla via antagonista degli oppiacei sopra descritta: soppressione dell’attività microgliale. Microglia sono le cellule immunitarie primarie nel sistema nervoso centrale e sono responsabili della creazione di infiammazione in risposta a patogeni o lesioni. Quando attivato, microglia secernono fattori come citochine pro-infiammatorie, prostaglandine, ossido nitrico e aminoacidi eccitatori (9).

L’attivazione della microglia e il successivo rilascio di citochine—sebbene essenziali per proteggere il cervello e il SNC—causano sintomi come affaticamento, ridotta tolleranza al dolore, disturbi del sonno e dell’umore, disturbi cognitivi e malessere generale, tutti classicamente definiti “comportamenti di malattia” (10). Mentre questi sintomi adattativi possono avere senso a breve termine per promuovere il riposo e il recupero, l’infiammazione del SNC in corso è disadattiva e può contribuire a una vasta gamma di malattie e sindromi.

L’evidenza indica che LDN può sopprimere l’attivazione microgliale, probabilmente attraverso il suo effetto antagonistico sul recettore toll-like 4 (TLR4), un recettore non oppioide che si trova sui macrofagi come la microglia (11). Questo meccanismo può spiegare l’efficacia di LDN per condizioni come la fibromialgia e altri disturbi del dolore cronico, che comportano l’attivazione cronica delle cellule microgliali.

LDN nella letteratura scientifica

Sfortunatamente, la ricerca sulla LDN come trattamento per le malattie umane è ancora estremamente scarsa. La maggior parte delle prove che sono state condotte finora erano principalmente destinate a testare la tollerabilità e la sicurezza di LDN, piuttosto che l’efficacia, quindi tenetelo a mente, ma la ricerca iniziale mostra promesse. Ho riassunto gli studi esistenti di seguito, e spero che ulteriori ricerche non saranno molto indietro.

Malattia di Crohn

Un piccolo studio pilota in aperto del 2007 ha avuto risultati notevoli, riportando che l ‘ 89% dei partecipanti ha risposto alla LDN e un enorme 67% ha raggiunto la remissione (12). Questo è stato il primo studio LDN pubblicato negli esseri umani.

I risultati di due successivi studi randomizzati controllati sono stati meno drammatici, ma ancora estremamente promettenti. Uno studio del 2011 ha riportato un miglioramento significativo nell ‘ 88% dei partecipanti al gruppo LDN, rispetto al 40% nel gruppo placebo (13). E il 33% dei partecipanti al gruppo LDN ha raggiunto la remissione, rispetto all ‘ 8% nel gruppo placebo, sebbene questa differenza non fosse statisticamente significativa.

Il secondo RCT è stato pubblicato nel 2013 e ha esaminato l’efficacia della LDN nei bambini con malattia di Crohn (14). Hanno scoperto che di quelli trattati con LDN, il 67% ha mostrato un miglioramento e il 25% è andato in remissione. In tutti questi studi, LDN è stato molto ben tollerato senza alcuna differenza significativa negli effetti indesiderati rispetto al placebo.

Fibromialgia e altre condizioni

Nel 2009, uno studio pilota su 10 pazienti con fibromialgia ha riportato una riduzione dei sintomi superiore al 30% rispetto al placebo in quelli che assumevano LDN (15). È interessante notare che i pazienti con un più alto tasso di sedimentazione degli eritrociti (ESR) al basale avevano una maggiore riduzione dei sintomi in risposta al trattamento LDN. La VES è un marker per l’infiammazione, quindi questa osservazione dà credito alla teoria che LDN funziona riducendo l’infiammazione nel sistema nervoso centrale.

Il secondo studio, uno studio randomizzato controllato che ha coinvolto 31 pazienti con fibromialgia, è stato pubblicato nel 2013. Hanno riportato miglioramenti significativi nel dolore, nell’umore e nella soddisfazione generale con la vita nel gruppo LDN rispetto al placebo (16). E ancora, LDN è stato ben tollerato in questi studi.

LDN è stato anche studiato e dimostrato potenziale efficacia per l’autismo (17), dolore (18, 19), depressione (20), sclerosi multipla (21, 22, 23), sclerosi sistemica (24), e la sindrome del dolore regionale complessa (25). Inoltre, prove preliminari in vitro e in modelli animali indicano che LDN può essere un trattamento efficace per il cancro, incluso il cancro ovarico e il cancro del pancreas (26, 27).

Successo clinico Utilizzando LDN per le malattie autoimmuni e neurodegenerative

Come ho detto all’inizio di questo articolo, LDN è insolito in quanto il suo uso si è diffuso come risultato degli sforzi di base da parte dei pazienti stessi, piuttosto che la tipica commercializzazione top-down di nuovi farmaci da parte delle aziende farmaceutiche. Per questo motivo, le prove cliniche e aneddotiche per l’efficacia del farmaco in un’ampia varietà di condizioni superano ancora di gran lunga la letteratura scientifica.

Questo è inizialmente motivo di preoccupazione perché ovviamente vogliamo che qualsiasi trattamento che usiamo sui pazienti sia il più possibile basato sull’evidenza e ampiamente studiato. Ma abbiamo ampi dati di sicurezza dal processo di approvazione del naltrexone a dose intera e tutte le prove che abbiamo finora su LDN dimostrano che è estremamente sicuro e ben tollerato. È ancora una chiamata di giudizio, ma il fatto che i trattamenti esistenti per molte di queste malattie siano dimostrabilmente tossici con effetti collaterali significativi rende certamente LDN un’opzione attraente.

Le condizioni che hanno risposto clinicamente bene alla LDN ma non sono state formalmente studiate includono malattie autoimmuni come la tiroidite di Hashimoto, la malattia di Graves, l’artrite reumatoide, il lupus, la psoriasi e la colite ulcerosa, così come le malattie neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer e altre condizioni come la sindrome da stanchezza cronica e persino l’infertilità. Poiché queste condizioni condividono gli stessi processi patologici di base della disregolazione immunitaria e dell’infiammazione, non è una grande sorpresa che LDN possa essere un trattamento efficace, nonostante le differenze nella presentazione della malattia.

Preoccupazioni pratiche per la prescrizione di LDN

LDN è generalmente molto ben tollerato, ma i pazienti possono sperimentare insonnia, mal di testa o sogni insolitamente vividi quando iniziano il farmaco. Questi effetti collaterali sono di solito minori e dissipare dopo una settimana o due di prendere LDN.

Poiché il naltrexone è prodotto solo in compresse da 50 milligrammi, le prescrizioni per LDN devono essere riempite in una farmacia di composizione. E, perché LDN è off label, è improbabile che le compagnie di assicurazione coprirà, ma il costo out-of-pocket di LDN è solo di circa $40 al mese, il che rende più conveniente rispetto a molti farmaci sul mercato.

Uno svantaggio di LDN è che non esiste una dose standardizzata e la dose più efficace per un dato paziente può essere ovunque da 1,25 a 4,5 milligrammi. In genere iniziamo i pazienti da 1 a 1,5 milligrammi, quindi aumentiamo gradualmente a 4.5 milligrammi e vedere come fanno. Dalla mia esperienza, ho visto la maggior parte delle persone finire intorno a 2.5 a 3 milligrammi.

Si noti che nei pazienti con Hashimoto o Graves’, la loro precedente dose di farmaci per la tiroide potrebbe essere improvvisamente troppo alta in quanto la loro funzione tiroidea migliora su LDN. Potrebbe essere necessario ridurre il loro normale farmaco per la tiroide per impedire loro di diventare ipo-o ipertiroideo.

Infine, tieni presente che mentre LDN può essere miracoloso per alcuni pazienti, altri potrebbero non vedere alcun beneficio. Sfortunatamente non sappiamo ancora abbastanza per determinare se c’è un sottoinsieme di pazienti che LDN è più probabile che aiuti, quindi il meglio che possiamo fare è cercare di sperare per il meglio. A volte può richiedere un po ‘ di tempo perché i pazienti notino un miglioramento su LDN, quindi in genere concediamo circa tre mesi come periodo di prova prima di decidere se continuare il trattamento.